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Parutions

 

Un nouveau mécanisme d'activation de l'expression des gènes chez Mycobacterium tuberculosis

 

Chez les bactéries, la sous-unité sigma de l'ARN polymérase contrôle la reconnaissance des promoteurs et l'initiation de la synthèse de l'ARN. En utilisant la méthode de transfert d'énergie de Förster entre molécules uniques (smFRET), les chercheurs ont démontré que Mycobacterium tuberculosis utilise un mécanisme d'activation transcriptionnelle encore inconnu dans lequel l'ARN polymérase conserve la sous-unité sigma en conformation inactive "fermée" sauf si elle est stabilisée en conformation active "ouverte" par la protéine activatrice RbpA. Cette étude a été publiée le 23 mai 2018 dans la revue ScienceAdvances

 

Mycobacterium tuberculosis, l'agent pathogène humain causant la tuberculose, est responsable de près de 1,5 millions de décès annuels le monde. Environ 5000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année en France. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques requiert une connaissance approfondie des mécanismes spécifiques de la régulation des gènes permettant à M. tuberculosis de survivre aux traitements par les antibiotiques et de provoquer une infection récurrente.

La première étape de l'expression des gènes, l'initiation de la transcription, est réalisée chez les bactéries par l'ARN polymérase ADN-dépendante (l'ARNP), un complexe enzymatique composée de plusieurs sous-unités. La sous-unité dissociable "sigma" de l'ARNP contrôle la reconnaissance des promoteurs et l'initiation de la synthèse de l'ARN. La sous-unité sigma libre en solution adopte une conformation "fermée", inactive, incompatible avec sa liaison au promoteur. Le modèle conventionnel de l'activation de sigma suggère que sa fixation à l'ARNP induit sa transition vers une conformation active "ouverte" optimale pour la reconnaissance du promoteur.

En utilisant la méthode de transfert d'énergie de Förster entre molécules uniques (smFRET), les chercheurs démontré que M. tuberculosis utilise un mécanisme d'activation encore inconnu dans lequel l'ARNP conserve la sous-unité sigma en conformation "fermée" sauf si elle est stabilisée en conformation "ouverte" par la protéine activatrice mycobactérienne RbpA .

Ces résultats suggèrent que le contrôle de la dynamique conformationnelle de la sous-unité sigma par RbpA joue un rôle central dans la régulation de l'expression des gènes chez M. tuberculosis. RbpA est une protéine essentielle impliquée dans la résistance aux antibiotiques et dans le contrôle de la croissance bactérienne. De ce fait, ces résultats peuvent avoir des implications majeures pour comprendre les mécanismes de pathogenèse et envisager de nouvelles approches thérapeutiques. 

Figure : Le modèle "dynamique" de l'activation de l'ARN polymérase chez Mycobacterium tuberculosis. Le noyau de l'ARN polymérase (core RNApol) est représenté par un rectangle gris, la sous-unité sigma-B par deux cercles connectés (vert et magenta) et l'activateur transcriptionnel RbpA par un diamant rouge. L'ADN du promoteur est représenté par des lignes noires avec les éléments consensus -35 et -10 sous la forme de rectangles. Les domaines de liaison au promoteur s2 (vert) et s4 (magenta) de la sous-unité sigma-B ont été marqués avec des fluorophores "donneur" et "accepteur". Les histogrammes montrent la distribution des valeurs d'efficacité de FRET (EPR) pour les molécules sigma-B libres et les molécules sigma-B lié à l'ARN polymérase. Sigma-B est présenté en conformations ouvertes et fermées.

© Konstantin Brodolin & Emmanuel Margeat

 

 

En savoir plus

Contacts chercheurs

 

  • Konstantin Brodolin

    Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier (IRIM)
    CNRS - Université de Montpellier,
    1919 Route de Mende
    34293 Montpellier
    Tél. (+33) 04 34 35 94 69

 

  • Emmanuel Margeat

    Centre de Biochimie Structurale (CBS )
    CNRS -INSERM - Université de Montpellier
    29 rue de Navacelles
    34090 Montpellier
    Tél. (+33) 04 67 41 79 06

 

Mise en ligne le 12 juin 2018

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