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Parutions

 

Carcinome hépatocellulaire et expression concertée des oncogènes

 

Plusieurs études ont démontré le rôle de certaines altérations au sein des cellules cancéreuses menant à l'acquisition des propriétés tumorales. On peut alors se demander si les cellules cancéreuses font appel à un mécanisme particulier pour augmenter globalement le niveau d'expression de plusieurs gènes impliqués dans le processus tumoral, sans avoir à agir sur chaque gène individuellement. Les chercheurs ont découvert un tel processus de reprogrammation épigénétique se caractérisant par une augmentation concertée de l'expression de plusieurs oncogènes. Cette étude a été publiée dans la revue Nature Communications.

 

Les altérations de gènes liées au cancer sont principalement de deux types: 1) mutations génétiques modifiant la séquence d'ADN des gènes, et 2) altérations "épigénétiques" impactant l’expression des gènes sans altérer leur séquence d’ADN. Ces dernières régulent la fonction des gènes en facilitant ou en empêchant leur expression. Par conséquent, elles modulent l’expression d’une même séquence d’ADN.


Plusieurs altérations génétiques et épigénétiques sont présentes dans les biopsies de tissus tumoraux, mais on ne comprend que partiellement comment ces modifications épigénétiques entraînent une dérégulation de la fonction des gènes impliqués dans le cancer et sont essentielles aux propriétés cancéreuses des cellules voire à leur résistance aux médicaments anticancéreux couramment utilisés.


Les chercheurs ont étudié comment une des modifications épigénétiques, le niveau de méthylation de l’ADN, modifie l'expression des gènes dans les cellules malignes. Ils ont combiné des données issues de criblages à grande échelle (en utilisant un modèle murin de carcinomes hépatocellulaires – CHC- possédant les caractéristiques d'un sous-groupe des patients) et celles collectées auprès des patients. Rappelons que le CHC est la troisième cause mondiale de décès par cancer, très difficile à traiter, avec peu d’options thérapeutiques et un mauvais pronostic.


Les chercheurs ont montré que l’expression d’un ensemble de gènes, dits « oncogènes », est augmentée grâce à un état épigénétique particulier, dans les cellules CHCs. En effet, dans les cellules normales bien que le promoteur de ces gènes soit fonctionnel, l’expression en est bloquée. Par contre, dans les cellules tumorales, l'hypermethylation des îlots d'ADN riches en nucléotides cytosine et guanine (« îlots CpG ») dans le corps des gènes provoque une activation de leur expression. Ces observations mettent en lumière un mécanisme assurant l ‘expression accrue de plusieurs oncogènes nécessaires au processus tumoral.


L’importance de ces découvertes est renforcée par la présence du même mécanisme dans environ 50% des biopsies des patients CHC. De plus, les chercheurs ont démontré, grâce à des essais en culture cellulaire et à des modèles pré-cliniques, l’implication fonctionnelle de certains gènes possédant ce type de modification épigénétique dans le caractère tumoral des cellules.


L’identification de ce nouveau mécanisme épigénétique permettra de se focaliser sur l’augmentation de l’expression de certains gènes dans les CHCs, agissant comme acteurs clés dans la tumorigenèse. En outre, ces résultats permettent d'envisager l’utilisation de certaines drogues agissant sur des régulateurs épigénétiques pour le traitement d’un sous-groupe de CHC.


Pour conclure, l'ensemble de ces études montre comment nos connaissances peuvent avancer sur le cancer, en combinant des données issues du criblage à grande échelle d'un modèle murin de CHC, et l'utilisation de données issues de l'analyse de patients.


Ces résultats permettent d’avancer dans la compréhension des aspects-clés du CHC, un cancer encore très difficile à traiter. Avec des caractéristiques fortement hétérogènes entre les différents patients, l’identification de nouvelles stratégies pour élargir les possibilités de traitements de CHCs est un enjeu sociétal majeur.

 

Figure : HAUT: Schéma illustrant la stratégie employée. La méthylation de l’ADN et le niveau d’expression des gènes ont été analysés dans un modèle murin récapitulant plusieurs caractéristiques d’un sous-groupe de patients CHC et ont été comparé avec le foie sain comme témoin. Les résultats ont été ensuite confrontés aux profils de patients CHC. La fonction critique de certains gènes dans les cellules cancéreuse a été démontrée à l’aide d'essais biologiques en culture cellulaire et d'études précliniques. BAS: Schéma résumant les résultats pour un ensemble d’oncogènes. Dans les cellules saines, certains oncogènes, même avec leur promoteur dans un état actif, ne sont pas exprimés. Par contre, dans les cellules cancéreuses, une hypermethylation de "l’îlot CpG" dans le corps génique conduit à l’expression de l’oncogène.

© Flavio Maina

 

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Contact chercheur

 

  • Flavio Maina
    Signalisation dans les cellules souches et tumorales
    Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM)
    Aix-Marseille Univ - CNRS - UMR7288
    163 Avenue de Luminy
    Case 907
    13009 Marseille

    +33 4 91 26 97 69

 

Mise en ligne le 7 septembre 2018

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