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La stratégie des cellules souches adultes pour échapper à la mort programmée

 

Les cellules souches adultes assurent un renouvellement constant des tissus, par exemple la peau, l’intestin, ou encore le sang et certains tissus neuraux, pour compenser l’accumulation des stresses et dommages subis. Pour remplir ces fonctions essentielles, les cellules souches doivent donc pouvoir survivre tout au long de la vie adulte. Grace à l’analyse de la drosophile, l’étude publiée dans la revue Nature Communications vient d’identifier comment les cellules souches survivent chez l’adulte, en échappant à la mort cellulaire programmée.

 

Tout au long de la vie adulte, l’intégrité des organes nécessite un renouvellement constant des tissus, pour compenser la perte des cellules due à leur vieillissement naturel ou en réponse à des stresses mécaniques, chimiques, ou encore infectieux. Ce renouvellement cellulaire indispensable au maintien et équilibre (homéostasie) des fonctions vitales résulte de l’activité des cellules souches adultes, capables à la fois de s’auto-renouveler et de se différencier en types cellulaires adaptés. Les cellules souches adultes sont porteuses d’immenses espoirs pour les thérapies cellulaires, et leurs altérations sont impliqués dans des pathologies variées. Des travaux récents montrent, de plus, que de nombreuses tumeurs présentent des cellules souches cancéreuses, impliquées dans l’échappement thérapeutique et la résistance aux traitements. Contrairement à la plupart des cellules adultes matures qui seront remplacées en quelques jours, les cellules souches doivent pouvoir persister sur des temps très longs pour exercer leurs fonctions. Il est donc important de comprendre comment maintenir, pendant toute la vie adulte, un réservoir constant de cellules souches.

En étudiant les tubules de Malpighi, qui assurent la fonction rénale chez la mouche drosophile, les chercheurs ont identifié un mécanisme favorisant la survie des cellules souches adultes. Les tubules de Malpighi possèdent des cellules souches dont le nombre (~350) reste normalement relativement stable au cours de la vie adulte. Ils mettent en évidence qu’un facteur de transcription, Shavenbaby (OvoL chez les mammifères) bien connu pour son rôle dans la différenciation épithéliale dans l’embryon, est spécifiquement exprimé dans les cellules souches adultes. L’inactivation spécifique du gène shavenbaby, chez l’adulte, conduit progressivement à la perte complète des cellules souches. Cette perte des cellules souches est due à leur mort cellulaire programmée (apoptose) ; l’inhibition de l’apoptose permettant de garder un nombre normal de cellules souches même en absence de shavenbaby (voir Figure). Ces résultats démontrent donc que l’activité du facteur de transcription Shavenbaby est de protéger les cellules souches contre l’apoptose.

Les chercheurs ont ensuite identifié le mécanisme moléculaire permettant à ce facteur de protéger les cellules souches de l’apoptose. Des analyses génétiques ont permis de positionner l'effet du facteur de transcription Shavenbaby dans la voie de signalisation Hippo, une voie clé pour le contrôle de la balance prolifération/différenciation (voir Figure). Des expériences complémentaires montrent que la protéine Shavenbaby interagit directement avec le co-facteur de transcription Yorkie (YAP/TAZ chez les mammifères, essentiel à la voie Hippo), pour contrôler l’expression du gène DIAP1 codant pour la molécule anti-apoptotique phare de la drosophile.

L’ensemble de ces travaux établit donc que Shavenbaby, grâce à son interaction directe avec Yorkie, protège les cellules souches adultes de l’apoptose en déclenchant l’expression de la protéine anti-apoptotique DIAP1. Du fait de la conservation évolutive des molécules impliquées, ces résultats suggèrent l’existence de mécanismes similaires pour la survie des cellules souches adultes chez les vertébrés, notamment chez l’Homme. De plus, ils ouvrent de nouvelles pistes pour mieux comprendre le comportement des cellules souches cancéreuses et leur contribution à la résistance de certaines tumeurs aux traitements actuellement disponibles.

 

Figure : La voie de signalisation Hippo (Hpo/ MST1-2) inhibe le facteur nucléaire Yorkie (Yki /YAP/TAZ) conduisant à la mort cellulaire programmée, l’apoptose. Dans les cellules souches adultes du système rénal de drosophile, le facteur de transcription Shavenbaby (Svb /OvoL) s’associe physiquement avec Yki, permettant l’expression du facteur anti-apoptotique DIAP1. L’inactivation ciblée de Svb (svb-RNAi) conduit à la perte des cellules souches adultes qui meurent par apoptose, comme démontré par leur survie suite à l’expression forcée de DIAP1 en absence de Svb (svb-RNAi+DIAP1).

© Jérôme BOHERE, Cédric POLESELLO et François PAYRE

 

 

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Contacts chercheurs

  • Cédric Polesello

    et François Payre

    Centre de Biologie du Développement
    UMR5547 (CNRS/ Université Paul Sabatier)
    Bâtiment 4R3b3, 118 route de Narbonne
    31062 Toulouse cedex 9, France

    Tel:  +335 615 567 40
    Fax: +335 615 565 07

 

 

Mise en ligne le 5 décembre 2018

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